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EUPHRATES Trial Publication

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E’ stata recentemente pubblicata l’analisi post-hoc dello studio clinico EUPHRATES dalla rivista Intensive Care Medicine [1]. Questa analisi segue i precedenti e recenti risultati pubblicati in merito alla popolazione Overall [2]. Anche se nella popolazione Overall l’endpoint primario non è stato raggiunto, importanti risultati clinici sono stati ottenuti in una specifica popolazione in shock settico con endotossinemia trattata con la terapia di Polymyxin B Hemoperfusion.

In particolare, nei pazienti in shock settico con MOD Score > 9 e livelli di attività endotossinica EAA compresi tra 0.6 e 0.89, si è dimostrato che:

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Se è vero che questi risultati provengono da un’analisi post hoc, è altrettanto vero che ad oggi non esiste un’altra terapia di Blood Purification per il trattamento del paziente in shock settico che abbia dimostrato un segnale così forte in termini di riduzione di mortalità e in termini di ulteriori importanti benefici clinici.

Lo studio EUPHRATES, RCT a doppio cieco, è stato condotto in 55 ospedali nel Nord America tra settembre 2010 e giugno 2016.

L’obiettivo primario di EUPHRATES è stato quello di verificare se Polymyxin B Hemoperfusion (PMX-HP) in aggiunta alla terapia standard migliora la sopravvivenza a 28 giorni, rispetto alla sola terapia convenzionale nei pazienti con shock settico e alto livello di endotossinemia (EAA ≥ 0.6 misurato con Endotoxin Activity Assay, EAA™).

Lo studio ha visto una randomizzazione con 450 pazienti arruolati (n= 224 PMX-HP/ n= 226 SHAM).  A seguito di analisi ad interim l’arruolamento è stato ristretto a pazienti con MOD score > 9 (n= 295 pazienti (147 PMX-HP/148 SHAM)).

Nonostante nella popolazione Overall, nel gruppo PMX-HP vi è stato un miglioramento significativo della pressione arteriosa media (MAP) tra Baseline e Giorno 3 rispetto al gruppo SHAM (p < 0.005) così come vi è stata una minore necessità di giorni di ventilazione meccanica in un periodo di 28 giorni (ventilator-free days) rispetto al gruppo SHAM (p = 0.02), non vi è stata una differenza significativa nella mortalità a 28 giorni tra i due gruppi (endpoint primario dello studio).

Considerando la popolazione con MOD score > 9, EAA > 0.6 e che abbia ricevuto lo schema completo di trattamento (Per Protocol Population n= 244), si è verificato un segnale a favore nel gruppo PMX-HP in termini di riduzione di mortalità a 28 giorni ma non statisticamente significativo (38/115 (33.0) 47/129 (36.4), −3.4% (−15.2 to 9.0) p=0.58).

Di interesse, lo studio ha mostrato come in alcuni pazienti con shock settico il “Carico” di endotossinemia valutato in termini di attività è stato estremamente elevato (EAA ≥ 0.9). E un successivo studio in vitro [3]ha evidenziato che valori di EAA > 0.9 rappresentano una soglia critica per il test EAA così tale da produrre indeterminatezza nel valore del carico endotossiemico nel paziente.

E’ stata quindi condotta un’analisi post-hoc per valutare l’impatto di PMX-HP nella popolazione in shock settico, MODS > 9, EAA 0.6 to 0.89 e con lo schema completo di due trattamenti ricevuti di PMX-HP o Sham.

 

Risultati

 

  • Riduzione assoluta di mortalità di 10.7 % (adjusted per APACHE II score e MAP);in particolare Mortalità gruppo PMX-HP = 26.1% (23/88) e Mortalità del Gruppo SHAM = 36.8%, p = 0.047 [differenza −7 %, OR 0.52 95% CI (0.27, 0.99), P =0.047].
  • La differenza di mortalità si è mantenuta a 90 giorni, PMX-HP = 30% (26/88) e Mortalità del Gruppo SHAM = 41% (43/106) [differenza – 11% , HR 0.57, 95% CI (0.35, 0.93), P = 0.02].
  • I pazienti trattati con PMX-HP hanno mostrato un miglioramento significativo della MAP rispetto al gruppo SHAM [+ 8 mmHg median (IQR) (−5, 19.5) vs. 4 mmHg (−4.0, 11) P = 0.04].
  • I pazienti trattati con PMX-HP hanno mostrato un aumento dei giorni “Liberi da Ventilazione Meccanica” (Ventilation Free Days) rispetto al gruppo SHAM [PMX VFD = 20 giorni median (IQR) (0.5, 23.5) vs. SHAM VFD = 6 giorni (0, 20), P =  0.004].
  • I pazienti trattati con PMX-HP, che alla Baseline avevano un valore di Noradrenalina > 0.1 mcg/kg/min hanno mostrato una riduzione di Mortalità a 28 giorni statisticamente significativa ancora più importante rispetto al gruppo SHAM [PMX-HP: 17/69 (24.6%) vs. SHAM 34/85 (40.0%), P =0.02].

 

Conclusioni

 

I risultati di EUPHRATES e in particolar modo dell’analisi post-hoc  evidenziano l’importanza di proporre terapie di precisione in popolazioni specifiche.

Nei pazienti in shock settico, con MODS > 9 e livelli di EAA tra 0.6 e 0.89, la terapia di Polymyxin B hemoperfusion ha mostrato un miglioramento significativo in termini di aumento della pressione arteriosa media, ventilation-free days e mortalità.

Se è vero che questi risultati provengono da un’analisi post hoc, di fatto questi sono pienamente in linea con quelli riscontrati in alcuni altri studi precedentemente pubblicati:

 

  • Lo studio RCT EUPHAS ha mostrato un aumento significativo della sopravvivenza dato da PMX-HP in pazienti a seguito di chirurgia addominale d’urgenza che sviluppavano shock settico non responsivo a terapia convenzionale [4].
  • Un’analisi propensity-matched di circa 4000 pazienti in shock settico e necessità di CRRT per AKI, ha mostrato un aumento di sopravvivenza statisticamente significativa nella popolazione trattata con PMX-HP rispetto alla popolazione che ha ricevuto solamente terapia convenzionale [5].
  • Una meta-analysis di 17 studi (5 RCTs e 12 non-RCTs) ha mostrato un effetto significativo sulla mortalità dato da PMX-HP nei pazienti affetti da sepsi e shock settico, in particolare nei gruppi a rischio intermedio-elevato [6].

Nell’ambito delle terapie complementari per pazienti non responsivi alle terapie convenzionali, Polymyxin B hemoperfusion è l’unica terapia di Blood Purification descritta nelle International Sepsis Guidelines (2016) [7] per il trattamento della sepsi endotossina mediata (non raccomandazione a favore – non raccomandazione contro). E’ terapia raccomandata dal gruppo di studio ADQI dal 2016 [8]. Vanta più di 150,000 pazienti trattati e 300 Pubblicazioni “Peer Reviewed”.

 

Riferimenti

 

  1. Klein, D. J., Foster, D., Walker, P. M., Bagshaw, S. M., Mekonnen, H., and Antonelli, M. (2018) Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive care medicine (Pubmed)
  2. Dellinger, R. P., Bagshaw, S. M., Antonelli, M., Foster, D. M., Klein, D. J., Marshall, J. C., Palevsky, P. M., Weisberg, L. S., Schorr, C. A., Trzeciak, S., and Walker, P. M. (2018) Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial. JAMA : the journal of the American Medical Association320, 1455-1463 (Pubmed)
  3. Romaschin, A. D., Obiezu-Forster, C. V., Shoji, H., and Klein, D. J. (2017) Novel Insights into the Direct Removal of Endotoxin by Polymyxin B Hemoperfusion. Blood purification44, 193-197 (Pubmed)
  4. Cruz, D. N., Antonelli, M., Fumagalli, R., Foltran, F., Brienza, N., Donati, A., Malcangi, V., Petrini, F., Volta, G., Bobbio Pallavicini, F. M., Rottoli, F., Giunta, F., and Ronco, C. (2009) Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association301, 2445-2452 (Pubmed)
  5. Iwagami, M., Yasunaga, H., Noiri, E., Horiguchi, H., Fushimi, K., Matsubara, T., Yahagi, N., Nangaku, M., and Doi, K. (2016) Potential Survival Benefit of Polymyxin B Hemoperfusion in Septic Shock Patients on Continuous Renal Replacement Therapy: A Propensity-Matched Analysis. Blood purification42, 9-17 (Pubmed)
  6. Chang, T., Tu, Y. K., Lee, C. T., Chao, A., Huang, C. H., Wang, M. J., and Yeh, Y. C. (2017) Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis. Critical care medicine45, e858-e864 (Pubmed)
  7. Rhodes, A., et al., Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016.Intensive Care Med, 2017 (Pubmed)
  8. Cerda, J., et al., Role of Technology for the Management of AKI in Critically Ill Patients: From Adoptive Technology to Precision Continuous Renal Replacement Therapy.Blood Purif, 2016. 42(3): p. 248-265 (Pubmed)